我国抗体药物产业分析和展望

---

摘要：抗体药物是现代生物医药产业的主力军，目前占全球生物药物市场的50%。生物类似药特别是抗体类似药是一个新兴的市场，抗体类似药既不是新药也不是传统意义上的化学仿制药，有其特殊的开发途径和临床要求。抗体药物产业是我国生物技术发展规划中的重点领域。介绍了我国抗体药物产业发展现状并对我国抗体药的发展提出了建议。

在宏观经济复杂多变的大环境下，“刚需”推动下的抗体药物行业进入了增速发展的时期，国家法规政策的调整也在进一步加快生物医药行业的调整，我国生物医药产业坚持走自主创新和质量提升的转型之路，才能走上可持续发展之路。

1  抗体产业的发展与趋势

抗体药物是现代生物医药产业的主力军，目前占全球生物药物市场的50%，是生物医药产业增长最快的细分领域。自1986年首个单抗药物批准上市以来，截至2015年年底，美国FDA已经批准50多个抗体上市，抗体药物全球销售额从1997年的3.7亿美元增长到2015年的700亿美元以上^[1]。值得注意的是，已经上市的抗体药物中相当一部分是重磅级产品，在目前全球销售前10名的药物中，抗体药物占据6席。多个重磅品种销售持续稳定增长，但随着专利到期临近，面临抗体类似药的竞争。目前有多个销售额超过50亿美元的重磅抗体药物将在2019年前后陆续失去专利保护，集中在抗肿瘤和治疗自身免疫疾病领域。巨大的市场潜力使得国外大型药企如辉瑞、安进等纷纷开发抗体类似药(biosimilar)。抗体类似药是一个新兴的市场。由于蛋白大分子结构的复杂性，抗体类似药既不是新药也不是传统意义上的化学仿制药，有其特殊的开发途径和临床要求。抗体类似药在临床前药学、动物试验和临床开发阶段要与原研药进行严格的一一比较以证明相似性，与化学仿制药不同的是，在完成Ⅰ期PK等效的情况下还要求完成大样本量的Ⅲ期等效研究。所以开发抗体类似物的投入，无论从生产平台的建设和临床研究规模，都要远高于化学仿制药。近年来美国FDA和欧洲EMA已经发布了一系列技术法规文件以指导抗体类似药的开发。韩国公司Celltrion开发的Remicade生物类似药也已经成功在欧盟上市。最近美国FDA刚批准了安进公司开发的阿达木单抗生物类似物Amjevita一次性外推获得原研药的7个适应证，凸显了生物类似物途径临床开发的优势^[2]。

表1  FDA批准的Humira类似物Amjevita适应证统计(截至2016年9月23日)

Humira	批准时间	市场独占期	Amjevita	临床
RA	2002.12	新药，12年	√	Ⅲ期
JIA	2008.02	新适应证，3年	√	外推
PsA	2005.10	新适应证，3年	√	外推
AS	2006.08	新适应证，3年	√	外推
CD	2007.07	新适应证，3年	√	外推
儿科CD	2014.09	儿科，3年+6个月	×	×
UC	2012.09	新适应证，3年	UC	外推
PsO	2008.01	新适应证，3年	Ps	Ⅲ期
HS	2015.09	新适应证，3年	×	×
UV	2016.06	孤儿药，7年	×	×

国外大型生物药企纷纷涉足抗体类似物，但创新品种研发是主流。以PD-1等肿瘤免疫检查点为代表的新产品发展势头良好，临床适应证扩展，抗体药物作为新兴产业在逐步成熟，未来与精准医疗和肿瘤免疫治疗相结合，还有很大发展空间。在新产品研发领域，500多项抗体药物进入临床研究；其临床应用也从最初的抗肿瘤、自身免疫疾病，扩展到抗感染、心脑血管疾病、眼科用药以及生物安全防控等重大领域。近年来在肿瘤免疫治疗领域开发的一系列抗体药物最为引人瞩目。在过去的20年间，随着对肿瘤发生发展的分子机制的进一步了解，尤其是在肿瘤逃逸免疫杀伤领域的深入研究，为肿瘤的免疫治疗迎来了新的发展，并逐渐成为肿瘤临床方案中的主流之一，主要包括细胞因子治疗、治疗性疫苗、CAR-T代表的过继免疫细胞疗法(ACT)和包括CTLA-4/PD-1抗体药物的免疫检查点阻断或免疫共刺激通路激活。与传统的化学药物和靶向治疗药物相比，肿瘤免疫治疗抗体药物具有广谱性、专一性和低毒性、转移性和持久性的特点。由于上述免疫检查点阻断治疗抗体药物的特性，其治疗效果可达到重塑人体免疫系统，提升人体免疫和对肿瘤细胞的识别能力，从根本上达到抑制杀伤癌症目的。这不仅可以减少患者治疗痛苦，使患者的生存质量得到大幅度提升，还可以使免疫细胞在与肿瘤细胞抗衡中恢复其被抑制的免疫记忆，形成长久的抗癌效力，杜绝癌症的复发与转移，在保障生活质量情况下延长患者存活期。所以肿瘤的免疫治疗抗体药物将成为肿瘤病患治疗方案中的一线用药。

新型抗体平台技术不断涌现抗体偶联药物(ADC)、双功能抗体、纳米抗体等，不断对现有靶点的抗体药物进行升级改造，对新结构、新功能抗体药物的探索，以期进一步优化抗体药物功能活性。抗体糖基化改造、ADC、双功能抗体(bsAbs)等，这都是当前抗体药物研发的热点领域^[3-4]。

在产业化规模生产技术方面，尽管抗体药物市场前景广阔，但因其临床剂量大等特点使得产业化的门槛很高，特别是对生产设备规模、生产工艺和产品质量的要求。另一方面，由于抗体类药物在分子结构、表达系统乃至产品质量特性方面的相似性，通用的生产工艺、厂房设备和配套产品可以适用于多种抗体类药物的开发和规模生产，从而使抗体产业化技术又呈现平台化和标准化的特征。在国际上，各大药厂也在发展抗体的“未来生产技术”。10g/L以上培养工艺的成功案例多有报道。可以预见未来的抗体规模生产将大大“小型化”和“灵活化”，动辄上万升的大型反应器将被逐渐淘汰。我国抗体产业应该抓住这一技术转型的难得机遇，实现后发优势，从而避免重走欧美在抗体产能上过度投资造成产能浪费的老路。

2  国内发展现状与趋势

目前，国内抗体药市场以进口品种为主，但国产上市品种销售额增长很快。因为进口品种价格高，国产上市品种少，医保覆盖有限，市场总体上处于培育期。随着国产大品种抗体类似物纷纷进入临床开发阶段，国内市场有望在“十三五”末期实现井喷式发展。

抗体药物产业是我国生物技术发展规划中的重点领域，国家积极投入科研资金，引导产业发展，极大促进了我国抗体产业的快速发展。目前，国内有100多家企业开展单抗药物的研制，初步形成产业规模；以江苏恒瑞医药、山东齐鲁制药、浙江海正药业等为代表的一批传统大型药企成功向以抗体药物为代表的生物医药产业转型升级；中信国健、信达生物以及北京天广实等一批创新企业成为研发主体；以北京为中心的京津冀、上海与苏州为中心的长三角为代表的抗体药物研发及产业化基地初具规模。以益赛普、泰欣生和康柏西普为代表的国产抗体药物上市，并形成亿元级市场规模；恒瑞医药、信达生物分别向国外著名药企转让自主研发的抗体药物，这标志着我国抗体药物原始创新能力取得进步；北京天广实和军事医学科学院联合完成抗埃博拉病毒抗体药物MIL77应急生产储备任务并成功救治英国和意大利的感染患者，彰显了我国生物防护抗体药物的国际水平；百济神州登陆美国纳斯达克，标志着中国抗体产业获得国际资本的肯定。2014年我国抗体药物总体市场规模达到61.45亿元，相比2013年增加10.36亿元，增长率高达20.3%。据专家预测，到2025年，我国抗体的市场规模将超过300亿元。

在产品方面，国产大品种抗体(仿制药)类似物重复申报严重，随着国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)出台生物类似物指导原则，明确了临床开发途径和国内临床成本的提升，后来者将丧失市场机会。预计未来大品种抗体仿制药会出现针对单一品种多家价格竞争的局面，目前原研药的高价垄断将被打破，从而大大提高国内患者对药物的可及性并降低医保负担。国内抗体创新药将快速发展，创新品种仍以me-too、me-better类抗体为主。开发策略多为快速跟进国外处于临床期的热门抗体靶点，构建新抗体分子并争取获得专利保护，国内抗体企业利用前期开发仿制药建成的技术平台和产能迅速投入临床开发，希望与国外原创品种同步在国内上市，在抗体药领域复制盐酸埃克替尼的成功模式。具有代表性的重复申报案例是PD-1抗体，由于市场前景看好，国内多家抗体企业跟进开发，重复申报和同质竞争严重。考虑到国内的创新环境和企业的研发能力，这种跟进式创新药策略是产业发展的必由之路。但问题是如何突出产品特色，实现差异化竞争，以及在国内知识产权保护日趋严格的情况下获得专利保护。抗体药发展的方向是增加创新点，在获得PCT专利授权的情况下进入国际市场。

我国抗体产业蓬勃发展的同时，也面临巨大的挑战。我国在创新性及前沿科技成果转化还处于跟跑阶段，在创新能力、核心技术、产业化程度等方面与欧美发达国家仍有较大差距。在研品种以生物类似药以及me-better类为主，缺乏原始创新；靶点单一且重复性很高，主要集中在HER2、CD20、TNF-α、EGFR、VEGF等国外验证过的老靶点；抗体生产及纯化工艺、质量控制水平以及产业化规模等方面相对落后于国际水平；生物反应器、纯化系统、分析仪器与培养基、纯化介质等关键设备、原材料和试剂依赖进口；受国内上市品种缺乏、销售渠道等因素制约，我国临床使用抗体依赖进口。

面对防治重大疾病和应对国际医药产业竞争的严峻形势，结合医药卫生体制改革以及拉动内需、调整产业结构和培育战略性新兴产业的新需求，我国亟待加大对抗体产业投入力度，聚焦重点问题，以全产业链共同发展为目标，进行一体化设计，加强我国抗体产业发展和国际竞争力，加速形成新的经济增长点，促进我国产业结构的战略性转型，为国家经济可持续、高速发展提供必不可少的科技支撑。

抗体药市场存在的问题是行业有待整合，细化分工合作。抗体药物产业从前期技术研发竞争逐步扩展到临床开发、产业化和市场销售等全产业链环节的竞争，以海归人员为主的前期技术研发型公司和需要产品升级转型的国内大型医药企业可以通过产品授权转让或企业并购重组良性合作。近期出台的药品上市许可持有人制度对抗体研发企业是利好。应该鼓励专业CRO、CMO企业的发展。

尽管我国的抗体产业近年来蓬勃发展，但绝大多数产品还处于临床前研发阶段。这些产品将在2016～2020年内陆续进入产业化阶段，所以这是我国抗体产业化发展的关键期，市场迫切需要能够提供专业化研发和产业化技术服务的机构。抗体产业的特点是产业化投入大，国内仅少数企业具备中试规模或以上的GMP生产能力，特别是拥有创新品种的新兴生物制药公司，多面临着缺乏中试生产能力的困难。根据现行的生物制品临床试验申报要求，在临床前阶段就需要进行连续3批的中试生产，每批次灌装1000～2000支制剂才能达到申报临床要求，这对于中小生物医药公司是难以企及的。而随着国家对药品质量的重视和CDE执行的标准与国际标准的接轨，国内抗体企业在工艺技术特别是质控分析技术方面不能到达申报标准的问题也日益突出。因此，通过建设抗体产业化公共服务平台提高创新品种进入产业化开发的进程就显得尤为重要。

3  我国抗体产业发展方向

支持抗体产业化建设，需要改变目前在抗体规模生产领域重要设备、耗材全面依赖进口的局面。否则未来抗体规模生产的成本居高不下，难以充分发挥中国制造的成本优势。以无血清培养基的应用为例，其成分和质量直接影响到抗体药物的产量和质量，因此尽管临床前和临床生产阶段培养基用量不大，但必须与供应商确定成分配方，并应用到将来的产业化大生产中。在临床开发阶段改换培养基意味着抗体生产工艺的重大改变，按现有法规，需要重新报批，这是企业无法承受的。因此，外资培养基公司宁愿以较低的价格抢先介入国内企业的抗体研发项目，所着眼的不是短期的利润，而是未来长期的订单，从而获得国内行业的垄断地位和定价权。如果国产培养基现阶段不能进入市场，必将丧失未来国内抗体市场的竞争能力。

在规范审评标准，完成临床一致性评价的基础上，支持大品种抗体仿制药国际化、原液或制剂出口，结合一带一路战略，提前布局，积极化解未来过剩产能。

建议支持创新抗体获得PCT专利并通过独立开发、合作开发、授权转让的方式积极开展国际临床开发，进入发达国家市场竞争。一是建立科技成果转化引导基金、产业创投引导基金和小微企业企业发展基金等基金，启动贷款风险补偿等机制，激发市场活力，促进创新企业快速发展；二是支持、鼓励、加快原创抗体药物在国内和国际上的临床注册及临床研究；三是搭建国际化技术服务平台，简化抗体和相关细胞进出口手续，鼓励企业建立海外研发中心；四是完善市场准入和医保招标倾斜政策，促进重大品种上市并形成市场规模；五是重点培育示范型领军企业。

加大对创新品种的政策扶持，从临床申报阶段优先审评到产品上市后医保政策的全覆盖。充分发挥药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度，完善相关产业政策。围绕抗体药物研发及产业化中突出的瓶颈问题，进一步完善相关产业政策。一是进一步推进药品注册许可人制度、合同加工外包制度等新药审评注册政策落实贯彻；二是针对国内的重大需求，抓住一批“重磅炸弹”专利到期的机遇，积极落实贯彻《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，简化生物仿制类似药临床研究；三是完善临床试验机构资质审查制度，建立GCP运行保障机制，允许有条件的机构开展临床试验，加快抗体药物临床研究；四是促进抗体药物重大品种上市，解决大众用药可及性问题。

参考文献：

[1]甄永苏.单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究状态与展望[J].中国医学科学院学报，2015，22(1)：9-13.

[2]EvaluatePharma. World preview 2016, outlook to 2022[R/OL]. (2016-10)[2017-2-13]. www.evaluate.com/MedtechWorldPreview2016.

[3]杨跃梅，张伯彦，黎燕，等.靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研究进展[J].国际药学研究杂志，2014，41(1)：45-50.

[4]黎晓维，刘慧芳，王海斌，等.双特异性抗体的结果设计及其装配工艺研究进展[J].中国新药杂志，2014，23(20)：2430-2436.

作者： 北京天广实生物技术股份有限公司 李锋  来源： 《生物产业技术》2017年第2期