美国医疗器械临床评价详解与思考

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摘要：该文介绍了美国医疗器械的风险分类、上市途径，并根据这些内容引出了各种情况下美国FDA对临床评价的要求。同时介绍了医疗器械产品如何开展上市前和上市后的临床评价工作。并通过比较研究我国临床评价与美国临床评价的异同，提出了一些建议。

关键词：医疗器械产品，风险分类，临床评价，临床数据，临床试验

美国是国际上第一个对医疗器械监管立法的国家，早在1938年，美国即已通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》，在该法中明确地给出了医疗器械的定义，在1976年对该法又进行了大幅修订，加大了医疗器械监管力度。因此，美国医疗器械监管机构—食品药品监督管理局（Food and Drug AdmInIstratIon，FDA）相关医疗器械监管要求一直是各国医疗器械监管部门的重要借鉴经验，包括医疗器械上市前临床评价的有关要求。

1 美国医疗器械监管概况

1.1 美国医疗器械监管分类

美国是世界上第一个确定按医疗器械风险实施分类监管的国家，这也是目前世界各国在医疗器械监管方面采用的基本准则。

FDA根据确保器械安全性和有效性所需的控制水平将所有医疗器械划分为三个监管等级。分类是以风险为基础的，也就是说，器械给患者和/或用户带来的风险是决定其所属类别的主要因素。

所有三个类别的器械都受一般控制的制约，即在某种程度上要求公司：（1）在FDA注册企业并列名其上市销售的医疗器械；（2）根据良好生产规范制造器械；（3）根据标签法规对器械进行贴标。

Ⅰ类器械仅受一般控制的制约。它们通常具有最小的危害可能性，并且设计要比Ⅱ类或Ⅲ类器械简单一些。Ⅰ类器械的示例包括弹力绷带、检查手套和手持式外科器械。Ⅰ类器械占全部医疗器械的47%左右。

Ⅱ类器械是指单靠一般控制不足以对其安全性和有效性提供合理保证的器械。因此，除了要符合一般控制要求以外，Ⅱ类器械还应受当局规定的特殊控制的管制，具体要求可能包括特殊标签要求、性能标准和上市后监督。Ⅱ类器械的示例包括电动轮椅、输液泵和外科手术单。Ⅱ类器械占全部医疗器械的43%左右。

Ⅲ类器械是指现有信息不足以确定一般或特殊控制能否对其安全性和有效性提供合理保证的器械。Ⅲ类产品一般具有较高风险或危害性，或者属于维持生命的产品，如人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工晶体等。Ⅲ类产品约占全部医疗器械的10%。

1.2 上市途径

依据联邦法案，上述三类医疗器械上市途径各不相同，分为豁免上市前通告、上市前通告（510（k））和上市前批准（Premarket Approval，PMA）三种。

其中大部分第一类医疗器械豁免上市前通告，少部分第一类和第三类医疗器械、大部分第二类医疗器械实施上市前通告程序，即510（k），大部分第三类医疗器械实施上市前审批程序，即PMA（Premarket Approval），但如果1976年5月28日前，即《联邦食品、药品和化妆品法案》发布以前上市的医疗器械，且可以通过510（k）程序证明其与某上市产品实质性等同，也可豁免PMA。

510（k）要求申请者提交有效的科学数据来说明拟上市医疗器械与某一已在美国上市的医疗器械（predicate device）实质性等同（substantial equivalence）。即拟上市医疗器械与已上市医疗器械进行比对，二者安全性、有效性相同。如与predicate device有相同的使用目的，具有相同的技术性能；或者与predicate device有相同的使用目的，具有不同的技术性能，但是并没有增加安全性和有效性风险，且一样安全有效。510（k）并不要求二者必须完全相同，主要是比对二者的使用目的、设计、使用的或传送的能量、材料、性能、安全性、有效性、标注、生物相容性、标准和其他可应用的特征等特性。

PMA则是最为严格的上市前审批程序，其与510（k）区别在于，该审批不是要求企业证明其拟上市场产品与已上市产品实质性等同，而是要通过提交针对预期医疗作用效果的证明文件，以及微生物、毒性、免疫、生物相容性，储存期限等的动物实验、临床研究报告等详实的技术证明材料，证明拟上市产品是安全有效的。

2 临床评价的要求

2.1 概念

临床评价（Clinical evaluation），依据GHTF的定义，是当用于制造商预期目的时，对有关医疗器械的临床数据进行评定和分析，以验证该器械的临床安全及其性能。

而在美国的法规和指导原则中，并没有如此明确的临床评价概念，一般美国FDA所指的评价（evaluation）是对拟上市医疗器械安全有效性的总体评价。在美国医疗器械上市前法规和指导原则中主要涉及临床调查（clinical investigation）、临床研究（clinical study）和临床数据（clinical data）等概念。其中，申请PMA的产品一般需要临床调查数据。临床调查包括基于人体的临床试验和数据的临床研究。因此本文所指美国临床评价主要是基于美国法规和指导原则中所述名词。

2.2 总体原则

从审查角度看，FDA只依赖有效的科学证据（valid scientific evidence）来确定申请人是否合理保证了器械的安全性和有效性。

生产商提交的数据可否被FDA作为科学合理证据，需要考虑申请器械的特性以及这些提交的证据在整体上是否能够支持此器械在预期目的下是安全有效的。

有效的科学证据包括控制良好的试验、部分控制的试验、无相匹配控制的试验或客观试验、合格专家所做的记录良好的病历史、从已上市器械中得到重要的人体临床试验报告。从这些来源中，FDA可以判定，在此医疗器械的预期目的下，这些证据能够合理证明器械的安全性、有效性。孤立的病历报告、随机的经验和缺少足够细节进行科学评估的报告以及未经证实的观点不能被认为是有效的科学证据。这也是同样适用于FDA对于临床评价资料的审核。

2.3 510（k）临床数据要求

510（k）其设立目的，是拟上市医疗器械与已上市医疗器械在安全有效性方面“实质性等同”，因此，其资料，包括临床数据的提供基本是基于这样一个目的。也就是说美国FDA在实施510（k）时，并没有我国目前法规意义下的临床评价。其临床数据（clinical data）是为了整体评价二者实质性等同而服务的。

在510（k）审查过程中，FDA对于数据的要求，是本着证明实质性等同的最小负担原则，首先，FDA将考虑关于新器械的技术特征，如材料、设计或参数的描述性信息是否充足。510（k）申请基本是依据材料、设计、参数和其他技术特征的描述性信息来进行判断，当这些信息不足以支持实质等同性确定时，FDA将考虑非临床性能试验数据是否充足。非临床性能试验包括众多的试验方式，具体方式取决于实际器械的特性。尽管FDA将动物数据视为非临床性能试验数据的一部分，但动物数据只有在其他形式的非临床数据不足以证明实质等同性时才被要求提供。

当非临床性能试验数据不充足时，或现有的科学方法不被接受时，例如：由于科学方法在临床上无效或没有被有效的科学解释支持而被视为不接受时，FDA才可能会要求临床数据来支持实质等同性确定。FDA目前要求提交临床数据的510（k）申请，少于510（k）总申请的10%，见表1。

而这种临床数据既可以包括与PMA临床调查相比简单的临床研究、试用，如为了证明计算机断层扫描设备（CT）的图像质量与已上市产品图像质量不存在显著差异，可以在工厂内试用，并通过专业人士读片进行判定，也可以使用包括申请人搜集的任何与此类产品临床安全、有效性相关的文献资料等。

在某些情况下，与其他性能试验方法相比，临床数据可能是一个证明实质等同性的负担较小的方法。

综上，510（k）中的临床数据是用于证明“实质性等同”，当其他数据（例如生产商对器械进行描述的一些数据、实验室数据、动物实验数据等）能够用于证明实质性等同时，不必再提交临床数据。而如果需要提交临床数据，则FDA可以接受从临床试验到临床文献等任何有效的科学证据作为临床数据，并没有特定要求。因此，在51O（k）申请下，临床评价不是必须的要求，但是如果需要临床评价资料，则既可以通过提供临床文献、临床经验数据进行评价，也可以通过完整或者部分的临床试验、试用途径进行评价。

2.4 PMA临床调查

当制造商没有办法证明其医疗器械与已上市医疗器械“实质性等同”的时候，对于这样的Ⅱ类和Ⅲ类医疗器械产品申请上市时一般都需要申请PMA。该申请是最严格的医疗器械上市申请。

依据FDA有关PMA的申报资料要求，PMA申请需提交的数据包括管理型数据和科学性数据，而科学性数据包括两部分，非临床实验室研究数据和临床调查数据（clinical investigation）。非临床实验室研究包括微生物学、毒理学、免疫学、生物相容性和其他实验室和动物实验。临床调查数据，包括研究方案、安全性有效性数据、不良反应、病人信息、病人投诉、从所有个人对象中得到的数据制表、统计学分析结果，以及其他从临床试验中得到的信息等。因此，PMA申请是需要提交临床试验数据的。即在此时，对于产品安全、有效性的评价是要考虑临床试验所反映出来的产品临床使用的安全、有效性。因此，在PMA申请下，临床评价的主要途径是通过临床试验完成的。

根据美国相关法规，医疗器械的临床研究必须符合FDA的人类受试者保护要求（研究过程中的知情同意书和额外的儿童保护措施）（21CFR第50部分）、伦理审查委员会（IRB）要求（21CFR第56部分）、试验用器械豁免（IDE）要求（21CFR第812部分）、临床研究员财务披露要求（21CFR第54部分）的规定，以及任何其他适用法规，包括21CFR第809部分（人用体外诊断器械）中的有关规定。

2.5 临床试验

在美国医疗器械临床实验管理中，FDA用重大风险（SR）和非重大风险（NSR）表示临床试验可能存在的风险。所谓重大风险是指所研究开发的医疗器械用于人体植入，对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重危害。用于支持或维持人类生命，但同时对受试者有潜在的严重风险；其使用对于诊断、治疗、减缓或处理疾病或预防其他人类健康恶化的情况有实质性的重要作用；对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重风险，例如：气管插管、心脏起搏器、组织结合剂等。非重大风险并不是指最小风险，而是指没有达到重大风险的程度，例如：假牙修复工具、伤口覆盖材料、普通导管等。

如果IRB认为临床试验属于NSR，则不需要通过FSA而可直接开始研究；如果IRB认为临床试验实际上为SR实验，必须将他们的决策通知研究者以及申办者；如果申办者重新选择了另一个IRB，则必须将第一个1RB做出的决定以及FDA对该决定做出的任何回应通知该IRB。

在美国，医疗器械新产品必须说明其安全性和有效性，其中属于第三类医疗器械的还需要通过IDE（临床试验医疗器械豁免）支持PMA近年来的申请情况见表2。企业的产品想要获得IDE必须证明该医疗器械是在稳定可控状态下生产的，需要设计规范的质量保障体系。一般可免于IDE的产品有：不对受试者提供能量并且用于非侵入性检测的、诊断性医疗器械；用于消费者偏好测试、更新测试，或者与已上市器械联合使用测试、测试不用于确定安全性和有效性且不会给受试者带来风险的医疗器械；仅供兽医使用的器械；只用于研究或用于实验动物一起运输的器械；定制的器械（除非被用于需要确定安全性和有效性的商业用途）。但实际上，在美国很少有医疗器械的临床试验免于IDE。临床研究也可在美国本土之外进行。

2.6 人道主义豁免（HUD）

用于诊断或治疗罕见疾病（在美国每年影响或出现症状少于4000人的疾病被认为是罕见疾病）的器械则可能会享受人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE），在“可能”获益的基础上获准上市[1]。

HDE申请与PMA类似，由于人道主义使用器械可免于PMA有效性要求的制约，因此HDE申请中无需包含能够证明器械可有效实现其预期用途的科学有效临床研究的研究结果。但是，HDE必须包含充分的信息，能够使FDA在考虑到当前可用器械或替代治疗方式的可能风险和收益的情况下确定器械为健康带来的可能收益将大于受伤或患病风险。

总体来说，FDA针对医疗器械上市前临床评价的要求，根据其不同的上市途径有所不同，依然是一种从风险角度出发考虑提供何种临床数据的原则，从目前，可以总结如下几个原则：

（1）器械是否属于显著高风险的产品；（2）器械是否与已上市器械实质性等同，通过与已上市产品的比较，如果申请人能够提供足够的数据证明等同性，FDA不需要进行额外的临床试验或仅需要小规模的临床试验就可批准；（3）如果器械属于高风险Ⅲ类产品且需要通过PMA批准，则必须提交临床试验数据；（4）再次根据风险程度，决定临床试验是否需要经过审批。

3 如何做好临床评价

FDA的基于风险的临床评价要求，同时基于其科学合理的分类基础，有利于减轻管理相对人的负担，高效地对产品临床安全有效性进行评估。前文主要是阐述了上市通告和审批时，FDA的临床评价要求，但是通过对FDA的管理要求的进一步研究和了解，以及结合国际先进经验，临床评价工作也不仅只在产品审批中体现，他覆盖了产品整个生命周期的各个环节。

3.1 开展临床评价的时机

产品设计开发是医疗器械产品生命周期的重要阶段，设计和开发的控制是质量管理体系中产品实现过程的重要过程，设计开发过程控制是否有效与产品的安全有效密切相关。实际上，在产品设计之初，与临床评价有关的活动即已展开，比如考虑、收集与产品临床有关的数据，这些数据经过分析评价，作为设计输入的一部分；通过设计输入，实施设计直到设计输出、设计验证，得到所设计的医疗器械产品，作为医疗器械还应在产品上市前进行临床评价，这是设计开发确认的一部分。

在产品上市后，仍需要对产品临床使用中的信息加以收集分析和评价。制造商需要对有关临床安全及性能的信息（如，不良事件报告，进一步的临床研究的结果，来自用户的反馈信息等）加以收集、分析和评估，以便对新的、或者变为不可接受的风险进行控制。所以说，临床评价是一个持续的过程，贯穿于医疗器械整个生命周期。

虽然临床评价是一个持续的过程，包括了产品上市前和上市后，然而，在多数情况下法规重点关注的是器械上市前的临床评价。只有少数高风险产品或者市场上尚未出现的新颖产品，法规要求其上市后仍需完成后期的临床评价。

3.2 临床评价的程序

临床评价是一项过程活动，其输入来自与临床有关的数据，这些数据可包括下列一个或多个内容：（1）与所评价器械相关的科学文献；（2）与所评价器械相关的临床经验；（3）临床研究。

通过对输入数据与所评价器械所关注问题的适宜性以及输入数据对证明该器械安全和性能方面的贡献的评估和分类，形成所获得的临床数据集；再经过该临床数据集的分析，证明器械的预期用途的临床性能和临床安全；最终形成所评价器械的临床评价报告。

4 与我国医疗器械临床评价的比较[2-6]

4.1 临床评价概念和地位异同

异：FDA并没有我国目前法规下的单独的临床评价概念，或者说并没有法规意义上的定义或者解释，这与我国包括欧盟等国家并不相同。无论是510（k）还是PMA申请，其临床评价主要是为产品整体安全、有效性服务。FDA所强调的是有效的科学证据，如果有证据证明产品与其他已上市产品实质性等同，或者自身安全性、有效性得到保障，则可以批准上市。

同：虽然FDA没有法规意义上的定义，但是FDA在实际审查过程中，在不同的途径中，还是接受临床文献、经验包括临床研究数据用于对整体产品安全有效性的评价，这点与中国包括世界绝大部分国家的理念是一致的。

4.2 临床评价的范围和要求异同

异：FDA开展临床评价是根据其产品类别和其他数据情况综合考虑的，特别是对于510（k）产品，临床数据并不是必须要提交的资料。而依据我国现有法规要求，所有医疗器械必须要提交临床评价资料。

而对于第三类医疗器械，我国目前法规要求，第三类医疗器械首次注册，即对应美国FDA的PMA申请，可以通过同品种比对方时提交临床评价资料，也可以豁免提交临床评价资料，也可以通过临床试验方式提交临床评价资料，一共三条路径，但是FDA对于PMA申请基本上是通过临床试验方式提交临床评价资料这样一条路径，从这点上看，似乎我国的法规要求更加灵活、科学。但是由于两个国家对医疗器械分类存在显著差异，一般来说，我国作为Ⅲ类医疗器械管理的产品占总产品数量的20%，而美国不到10%，因此实际上，美国真正通过临床试验进行临床评价的产品应该远远小于中国。

从比较情况看，我国在一、二类医疗器械临床评价资料要求方面实际是严于美国，但是在高风险第三类医疗器械临床评价资料要求方面，我国表面上比美国要灵活，但是由于二者分类不同，实际上，在我国要提交临床试验资料的产品数量会更多。

同：两个国家在临床评价要求方面，都是按风险临床评价资料要求逐渐提高。我国对于三类医疗器械，免于提交临床试验资料的目录远远小于二类医疗器械目录，就是证明。

此外，美国对于临床试验也实施审批，将临床试验分为SR和NSR两大类，对于SR类医疗器械实施临床试验审批，这与我国注册法规设置的第三类高风险临床试验审批的原则基本一致。

5 思考与建议

综上所述，相较FDA的要求，我国临床评价的理念和主要原则基本一致，但是在细节还有所不同，这既是因为两国医疗器械产业水平、社会诚信水平不同导致的，也是两国医疗器械监管机制、体制不同造成的。那么如何去芜存菁，结合我国实际，更加科学有效的对医疗器械临床试验进行监管，笔者提出以下几点建议：

（1）及时增加或调整免于进行临床试验医疗器械目录的产品，进一步减少医疗器械临床试验数量，从而增加审查的科学性和针对性，减少审查压力；（2）继续规范我国临床评价法规文件，丰富我国医疗器械临床试验管理要求；（3）借鉴和思考FDA有关人道主义豁免的要求，平衡产品上市和患者需求之间的关系。

参考文献：

[1]马艳彬，李非，李竹，等.中美医疗器械再评价的比较分析[J].中国执业药师，2010，7（11）：32-35.

[2]潘尔顿，宓现强，陈洁，等.中美医疗器械临床试验监管比较分析[J].中国卫生质量管理，2009，16（5）：54-56.

[3]文强，余永强，潘蕾，等.浅析美国医疗器械上市后风险管理模式及对我国的启示[J].中国药物警戒.2008，5（1）：29-32.

[4]徐研偌.论医疗器械的临床评价[J].中国医疗器械信息，2011，17（9）：1-3.

[5]徐研偌.论临床试验的充分和必要-学习GHTF文件心得[J].中国医疗器械杂志，2007，31（6）：445-447.

[6]黄莉婷，董齐，陆朝甫，等.我国医疗器械临床应用监测与评价现状[J]中国医疗设备，2013，28（11）：63-66.

 

作者： 中国食品药品检定研究院 苑富强 国家食品药品监督管理总局 袁鹏 邓刚  来源： 《中国医疗器械杂志》2015年第5期